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乙肝2023年欧肝会:反义寡核苷酸AHB-137临床前良好PK

发布日期:2024-02-24 10:17    点击次数:163

在2023年欧肝会上(EASL2023),在研反义寡核苷酸(ASO)AHB-137首次临床前研究数据在大会发布。AHB-137是浩博医药(AusperBio)研发在研乙肝新药,靶点与bepirovirsen(GSK3228836,GSK836)相同。

乙肝在研新药AHB-137,新型强效ASO,临床前具有良好药代动力学

本临床前研究即AHB-137,一种新型强效乙肝病毒反义寡核苷酸,具有良好的临床前药代动力学(PK)和安全性特征。研究人员介绍,反义寡核苷酸(ASO)bepirovirsen(BPV)的单药治疗已证明在慢性乙肝患者(CHB)中具有持续实现乙肝表面抗原(HBsAg)血清清除的活性,有望成为HBV治愈治疗的骨干。

AHB-137是一种新型HBV ASO,在体外和体内抗病毒活性方面相比BPV均有显著增强。本研究介绍了AHB-137具有良好的临床前PK和安全性特征。研究人员通过对CD-1小鼠、高压水动力注射(HDI)HBV小鼠和食蟹猴进行皮下注射(SC)或静脉注射给药,以评价AHB-137和BPV的PK特性。

为了进行毒物动力学和毒性评估,在CD-1小鼠和食蟹猴中进行了为期4周的重复递增剂量研究,其中AHB-137或剂量载体每周给药1次,并在第1周的第4天增加一次给药。在不同的时间点采集血清和多个器官,并使用LC-MS分析AHB-137的浓度。根据GLP毒理学研究指南来评价AHB-137的安全性。

结果表明,在相同的剂量水平下,AHB-137与BPV在小鼠和猴子血清中显示出可比的浓度-时间曲线。尽管暴露量相当,三个剂量的AHB-137(每个剂量为40毫克/千克)使HDI HBV小鼠的血清HBsAg水平下降> 3 log 10(IU/ml)至低于LLOQ,而相同剂量的BPV仅使HBsAg水平下降 1.8 log 10(IU/ml),这证实了在体外与体内研究中观察到AHB- 137具有更高效力(该体外和体内研究,指的是另一项在EASL2023更新的AHB-137临床前研究)。

此外,在猴子体内模型中,AHB-137表现出与BPV相似的药代动力学特征,在SC注射后具有良好的生物利用度(84%生物利用度)。与BPV一样,AHB-137在小鼠与猴子血清中的半衰期在给药后的头24小时内约为3至4小时,但在该动物试验后期给药后的半衰期则要长的多(>50小时)。

AHB-137的血清Cmax和AUC与剂量成正比,在小鼠或猴子模型中,在29天内重复给药6次后,与首次给药相比没有累积,该结果正如在对BPV观察到的那样。肝脏和肾脏是AHB-137的主要分布器官,AHB-137的组织浓度与剂量成正比。

AHB-137在小鼠、大鼠、猴子和人类肝S9、肝细胞和血浆中代谢稳定,几乎没有药物间的相互作用。在小鼠急性毒性研究中,AHB-137的安全性明显优于BPV。在为期4周重复给药GLP研究中,AHB-137在小鼠与猴子模型中具有良好的耐受性,分别在60和15毫克/千克剂量下未发现不良反应。在安全药理学研究中,AHB-137也表现出低风险特点。

该临床前研究结论:新型HBV ASO AHB-137除具有强大有效抗病毒活性外,还表现出良好的临床前药代动力学和安全性特征。AHB-137正推进至用于治疗CHB的临床开发。

小番健康结语:本届欧肝会,共有两项有关AHB-137的临床前研究进展,以上是其中一项,而另外一项即体外和体内模型中AHB-137抗病毒活性显著得到增强,入选了本届欧肝会巡展,后面会详细介绍。



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